故事發(fā)生在1954年,位于波士頓沿岸海域的禁閉島上。在這個(gè)四處被大西洋海浪環(huán)繞的孤島中心,坐落著一家名叫Ashecliffe的精神病院,這里關(guān)著的都是些非常危險(xiǎn)的病人。在這個(gè)只有乘坐渡輪才能進(jìn)出的地方,卻有一名身負(fù)多重謀殺罪的精神病人瑞秋·索蘭朵(艾米莉·莫迪默 飾演)離奇失蹤。美國(guó)聯(lián)邦執(zhí)法官泰迪·丹尼爾斯(迪卡普里奧·萊昂納多 飾演)和其搭檔查克·歐勒(馬克·魯法洛 飾演),被指派到禁閉島上調(diào)查這起失蹤案。泰迪此次執(zhí)行任務(wù)的主要?jiǎng)恿诫s著些私人目的,但是不久他就懷疑自己成為了精神病院醫(yī)生陰謀的一部分。依靠多年的斷案經(jīng)驗(yàn),泰迪很快就找到了線索,可醫(yī)院卻對(duì)他的行動(dòng)百般阻撓。此時(shí),一場(chǎng)颶風(fēng)阻斷了陸地和禁閉島的一切聯(lián)系,更多病人趁亂“逃離“,一切都亂作一團(tuán),再加上難以解開(kāi)的謎團(tuán)、看似不可能的線索,都讓泰迪陷入混亂,他開(kāi)始懷疑每件事情——他的記憶、他的搭檔,甚至懷疑自己的神志是否還正常…